Per determinare uno stato di infertilità maschile vi sono tre momenti: l’anamnesi, l’esame obiettivo e lo spermiogramma.
Anamnesi
L’anamnesi familiare può darci indicazioni su condizioni di fertilità dei congiunti ascendenti e collaterali e sull’eventuale presenza di malattie che possono relazionarsi con l’infertilità.
L’anamnesi fisiologica e comportamentale deve indagare sulla pubertà, sulla fisiologia uro-genitale, sugli stili di vita (sport, tipo di lavoro, ecc.), su eventuali figli concepiti con la stessa partner o con altre, sulle esposizioni potenzialmente nocive (farmaci, sostanze chimiche, sostanze tossiche, radiazioni, alte temperature, assunzione di steroidi anabolizzanti ai fini di una migliore performance fisica, ecc.).
L’anamnesi patologica esplora possibili condizioni o eventi, pregressi o attuali, che possono influenzare la fertilità (criptorchidismo, varicocele, interventi chirurgici pelvici ed inguino-scrotali, patologie endocrine e metaboliche, malattie genetiche, sintomatologia riferibile a flogosi delle vie uro-genitali, patologie testicolari, traumi scrotali, neoplasie e trattamenti chemioterapici e radianti, assunzione di farmaci, ecc.). Considerati i tempi della spermatogenesi è utile porre domande su eventi o esposizioni (episodi febbrili, anche non riferibili alle vie urogenitali, traumi, terapie, ecc.) accorsi nei tre mesi precedenti l’esecuzione di uno spermiogramma.
Lo spermiogramma
L’esame del liquido seminale è l’indagine di laboratorio fondamentale e indispensabile nello studio del maschio infertile e consente di stabilire se il partner maschile di una coppia sterile o ipofertile debba essere effettivamente considerato portatore o meno di alterazioni.
Dall’esito di questa analisi, infatti, può dipendere la valutazione del benessere riproduttivo del maschio, in relazione alla presenza di patologie andrologiche da prevenire o da trattare e, ove possibile, guarire, l’istituzione e il monitoraggio di costose terapie ormonali, la decisione sull’utilità di terapie chirurgiche e la scelta sull’utilità della crioconservazione del seme in condizioni particolari ed infine, anche, l’avvio della coppia ad una tipologia di fecondazione assistita semplice o ad un’altra più complessa.
La diagnostica di secondo livello
I dati ricavati dall’anamnesi, esame obiettivo e spermiogramma possono essere sufficienti a far acquisire la consapevolezza dello stato di fertilità. Altre volte i dati sono utili ad indirizzare verso un sospetto diagnostico che potrà essere confermato o meno da indagini di secondo livello e che saranno richiamate nel corso della trattazione (ecografia, ecocolordoppler, esame genetico e consulenza genetica, TAC, RM, biopsia testicolare, venografia, ecc.).
Le cause dell’infertilità maschile e percorsi clinici
Le cause d’infertilità maschile sono diverse (anomalie urogenitali congenite o acquisite, infezioni del tratto urogenitale, varicocele, problematiche endocrine, anomalie genetiche, fattori immunologici, esposizioni lesive, postumi d’interventi, ecc.) e possono essere raggruppate in: cause endocrine, cause testicolari e cause delle vie spermatiche escretrici 3.
Bisogna tener presente che nel 60-75% dei casi non si riesce ad individuare la causa dell’infertilità (infertilità maschile idiopatica).
Cause endocrine
L’armonica funzione del sistema endocrino è un prerequisito essenziale per la normale fertilità maschile.
Qualsiasi alterazione della delicata interazione fra le componenti dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli può determinare un ipogonadismo o altre condizioni che possono portare ad infertilità.
Le cause endocrine dell’infertilità maschile sono presenti nel 5% (0,6-9,7) circa dei maschi infertili .
Possono pertanto configurarsi quadri di ipogonadismo ipogonadotropo, insufficienza testicolare, deficit di 5-αreduttasi o resistenza androgenica.
Per ogni categoria di disordine è identificabile un meccanismo patogenetico, a seconda del livello di alterazione.
Azoospermie non ostruttive
Con il termine di azoospermia si indica l’assenza di spermatozoi nell’eiaculato, mentre possono essere presenti elementi della linea germinativa.
La diagnosi di questa condizione va posta avendo cura di verificare che la ricerca nel seme sia stata effettuata anche dopo la centrifugazione e necessita anche della ricerca di spermatozoi nelle urine post eiaculazione, per l’esclusione di una eventuale eiaculazione retrograda. Va fatta distinzione fra azoospermia da mancata produzione di spermatozoi (azoospermia secretoria o non ostruttiva, NOA), che è la condizione più frequente, da quella dovuta ad impossibilità degli spermatozoi di progredire per le normali vie seminali sino all’emissione (azoospermia escretoria o ostruttiva, OA); talvolta sono presenti entrambe le condizioni.
Va ricordato che la NOA non sempre coincide con l’assenza di spermatozoi nel testicolo, in quanto requisito minimo per la presenza di spermatozoi nell’eiaculato è che ci siano più di 4 spermatozoi maturi per tubulo seminifero.
Cause di azoospermia non ostruttiva
La diagnostica prevede, in prima battuta, il ricorso alla determinazione ormonale dell’FSH, LH, testosterone e, quando disponibile, dell’inibina B. In presenza di un normale volume testicolare, il quadro ormonale è frequentemente nella norma e l’iter successivo prevede l’indagine ecografica e lo screening genetico. Frequentemente si deve ricorrere alla biopsia testicolare che, nella stessa seduta, può permettere il recupero di spermatozoi da destinare all’ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection) o alla crioconservazione, o all’indagine citologica (FNAC) che ha il vantaggio di essere meno invasiva ma non permette il congelamento del seme.
Nel caso di testicoli di volume ridotto: se vi è elevazione dell’FSH (con riduzione dell’inibina B), espressione di danno primitivo gonadico, va effettuata indagine ecografia e genetica; il riscontro di elevati livelli di solo LH con testosterone normale/ elevato è suggestivo per la mutazione del recettore degli androgeni, che può essere ricercata.
La negatività di queste indagini pone indicazione per il ricorso alla biopsia o al FNAC; la possibilità di reperire spermatozoi nel testicolo rende possibile il ricorso a metodiche di PMA di II-III livello se l’FSH, LH, testosterone e inibina B sono ridotti va ricercata un’eventuale eziologia ipotalamo-ipofisaria con tecniche di imaging e/o con indagini ormonali dinamiche. Questa condizione è suscettibile di trattamento con terapia medica.
Cause genetiche dell’infertilità maschile
Si stima che il 6-13% dei maschi infertili presenti anomalie cromosomiche, rispetto allo 0,6% della popolazione generale. Nei pazienti con azoospermia o grave oligospermia si hanno più anomalie cromosomiche (10-15%) rispetto gli infertili che hanno una densità spermatica nella norma (1%). Pertanto i pazienti con azoospermia non ostruttiva o severa oligospermia (< 5 milioni/ml) sono i maggiori candidati alle indagini genetiche .
Ad esempio la Sindrome di Klinefelter che è la causa più comune di infertilità da causa ormonale e si stima essere presente in 1 nato ogni 500-1000 maschi.
La forma classica presenta un cariotipo 47-XXY ed è causata dalla non disgiunzione durante la prima divisione meiotica, più comunemente di origine materna. Le forme a mosaico sono invece determinate dalla • non disgiunzione successivamente alla fertilizzazione. Il solo fattore di rischio conosciuto per questa sindrome è l’età avanzata della madre e l’infertilità è determinata da un’insufficienza testicolare primitiva che nella maggior parte di questi pazienti determina azoospermia.
Il profilo ormonale presenta livelli elevati di FSH ed LH mentre il 60% ha ridotti livelli di testosterone. All’esame fisico spesso si riscontra ginecomastia, testicoli piccoli ed un habitus tendenzialmente eunucoide dovuto a pubertà ritardata, mentre in alcuni soggetti l’aspetto è normale.
Questi pazienti presentano rischio più elevato di tumore mammario, di leucemia, di diabete mellito, di sindrome della sella vuota e di tumori ipofisari. L’istologia rivela ialinizzazione dei tubuli seminiferi e nel 20% dei casi residuano foci di spermatogenesi; il pattern XXY si osserva negli spermatogoni e spermatociti primari mentre molti spermatociti secondari e spermatidi hanno un pattern normale 13. Maschio XX I pazienti si presentano con bassa statura, testicoli piccoli, ginecomastia e pene normale.
I tubuli seminiferi sono in sclerosi. Maschio XYY Presente nel 0,1-0,4% dei maschi e caratterizzato da oligospermia o azoospermia determinato da gradi diversi di arresto germinativo.
Conosciuta è anche la Sindrome di Nooan o anche Sindrome di Turner maschile per l’analogia dei difetti con il quadro femminile, caratterizzato da pterigio al collo, bassa statura, ptosi, linfedema a mani e piedi, cubito valgo. Molti di questi pazienti sono infertili per insufficienza testicolare primitiva.
Note sono le Microdelezioni del cromosoma Y, la causa genetica più frequente dell’oligo/azoospermia.
Delezioni di sequenze specifiche del braccio lungo del cromosoma Y possono causare un parziale o totale fallimento della spermatogenesi.
Sono distinte in tre regioni chiamate Azoospermic Factor: AZFa, AZFb, AZFc. Le delezioni relative all’intervallo AZFa sono rare e di solito associate a fenotipo azoospermico con assenza completa dei spermatogoni.
Quelle relative all’AZFb sono solitamente associate ad arresto maturativo causando nei 2/3 dei casi azoospermia.
Le delezioni dell’intervallo AZFc, che coinvolgono soprattutto il gene DAZ, sono le più frequenti e associate a fenotipo azoospermico ma più frequentemente oligozoospermico, provocando alterazione del processo maturativo .
La frequenza di queste alterazioni presenta un range variabile in letteratura dall’1,5 al 18% e la ricerca va effettuata in pazienti azoo/oligospermici con conta spermatica < 5 milioni di spermatozoi/ml.
I pazienti con la Sindrome di Down hanno vari gradi di riduzione delle cellule germinali con livelli di FSH ed LH generalmente aumentati.
Insensibilità del recettore per gli androgeni Sindrome legata al cromosoma X che porta a un difetto del recettore per gli androgeni, localizzato in Xq11-12.
Il quadro clinico è variabile da soggetti con gradi diversi di femminilizzazione fino alla sola infertilità.
Sono state riportate più di 300 mutazioni, la maggior parte puntiformi per sostituzione di amminoacidi.
È sospettabile quando a livelli di LH elevato si accompagnano livelli di testosterone normale/aumentato ed è stimato essere presente in percentuale variabile dal 2 al 3% dei soggetti con azoospermia od oligospermia severa.
Per quanto concerne la Distrofia miotonica : è un difetto autosomico dominante caratterizzato da ritardato rilassamento della muscolatura dopo la contrazione; nel 75% è presente atrofia testicolare con normale patrimonio delle cellule di Leydig.
Frequente è anche la fibrosi cistica è la più frequente malattia autosomica recessiva nella popolazione caucasica; più di 900 sono le mutazioni del gene identificate. La condizione eterozigote si associa ad assenza bilaterale o unilaterale dei vasi deferenti con spermatogenesi solitamente normale 16.
Cause testicolari
Danno spermatogenetico primario Viene riferito alle condizioni di danno spermatogenico non dovuto ad alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario e che comporta clinicamente un’azoospermia non ostruttiva. La prevalenza dell’azoospermia nella popolazione generale è di circa il 2%, mentre nei maschi infertili del 10-20%.
La molteplicità delle possibili cause porta a procedure diagnostiche di base (spermiogramma, esami ormonali) e ad altre specifiche orientate sul sospetto diagnostico. Nei maschi con NOA la biopsia testicolare, oltre ad avere un significato diagnostico, offre l’occasione per il recupero di spermatozoi per la crioconservazione o per l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo nella cellula uovo (ICSI).
Il varicocele
Il varicocele è un’ectasia dei vasi del plesso pampiniforme che drena il sangue venoso dal testicolo e dall’epididimo ed è assimilato ad uno sistema a scambio termico utile a mantenere bassa la temperatura intrascrotale e peri-testicolare. La parte del plesso anteriore al dotto deferente, la più cospicua e drenante il testicolo e la testa dell’epididimo è costituita da 5-6 tronchi venosi che accompagnano l’arteria testicolare; quella posteriore è costituita da 3-4 vene che provengono principalmente dalla coda dell’epididimo. Insorge nel periodo adolescenziale-giovanile e ne è affetto il 15% circa dei maschi adulti, mentre si riscontra nel 25-40% dei maschi infertili .
Nella maggior parte dei casi è a sn., verosimilmente perché la vena spermatica confluisce nella vena renale sn. ad angolo retto (a dx. confluisce nella vena cava ad angolo acuto) ed, inoltre, per la maggior presenza a sn. di agenesie valvolari venose; un’altra ipotesi sarebbe l’azione compressiva esercitata dall’arteria mesenterica superiore sulla vena renale di sn., con meccanismo a schiaccianoci (nutcraker phenomen), ed aumento della pressione idrostatica sul plesso pampiniforme.
La classificazione più usata è quella di Dubin ed Amelar che prevede:
- varicocele sub-clinico: non visibile e non palpabile, ma documentabile solo strumentalmente all’ecocolordoppler; varicocele di I grado: evidente alla palpazione, sotto manovra del Valsalva;
- varicocele di II grado: evidente alla palpazione;
- varicocele di III grado: palpabile e visibile all’ispezione.
Criptorchidismo
La gonade maschile inizia il suo sviluppo in cavità addominale ed inizia la discesa verso la borsa scrotale dopo il settimo mese di gestazione, raggiungendola in periodo perinatale. Per criptorchidismo s’intende l’arresto della migrazione del testicolo, lungo il normale percorso. Si deve distinguere dal testicolo ectopico (testicolo ritenuto in un tragitto non ordinario), dall’anorchia (mancanza congenita del testicolo) e dal testicolo retrattile (testicolo normalmente disceso nello scroto e che occasionalmente risale sino all’anello inguinale esterno). È presente in circa il 30% dei prematuri, nel 3,4% dei nati a termine (di cui il 10% con criptorchidismo bilaterale e il 3% con entrambi i testicoli assenti), tra lo 0,8 e l’1,5% ad un anno d’età e nello 0,8% nell’adulto.
Si associa frequentemente all’ernia inguinale per la mancata o incompleta chiusura del processo vaginale che collega la cavità vaginale alla tunica vaginale. L’eziopatogenesi può essere meccanica, endocrina, genetica, ecc. Un difetto di produzione di gonadotropine o della sintesi o dell’attività degli androgeni può influenzare la migrazione dei testicoli; tale ipotesi è avvalorata dalla frequente associazione di sindromi con alterata produzione di gonadotropine o di androgeni con lo stato di criptorchide. In base alla sede può essere: addominale, a monte dell’anello inguinale interno; intracanalicolare, tra l’anello inguinale interno e quello esterno.
L’errore diagnostico più comune è con il testicolo retrattile; bisogna tenere presente che sino ai nove anni il riflesso cremasterico è abbastanza evidente per cui un testicolo risalito nella tasca inguinale superficiale, al di sotto dell’anello inguinale esterno, può essere scambiato con un criptorchidismo . Dai dati statistici esposti ne deriva che la maggior parte dei casi di criptorchidismo si normalizza, con la discesa testicolare nella borsa scrotale entro il primo anno (soprattutto entro i primi tre mesi), senza che succeda niente d’irreparabile per il testicolo.
Torsione del funicolo spermatico
La torsione del funicolo spermatico sul suo asse comporta un arresto, più o meno completo a seconda del grado di torsione, della circolazione arteriosa e venosa. Un sintomo costante è il dolore scrotale che, anche se può essere associato ad altre patologie (traumi, flogosi, neoplasie).
Azoospermia ostruttiva
Il termine azoospermia ostruttiva (OA) indica l’assenza di spermatozoi e di cellule spermatogenetiche nel liquido seminale e nelle urine post-eiaculazione per ostruzione bilaterale delle vie escretrici seminali. Costituiscono il 15-20% di tutte le azoospermie.
Queste forme debbono essere sospettate in presenza di azoospermia o di oligozoospermie severe. Le cause più comuni sono sintetizzate nella Tabella VII, secondo il livello d’ostruzione e la natura congenita o acquisita. Ostruzione intratesticolare.
Costituiscono il 15% delle OA, in percentuale inferiore quelle congenite, sono prevalenti quelle acquisite, secondarie a flogosi o a traumi.
Ostruzione epididimaria. Sono le forme più comuni. Alcune forme sono congenite, spesso associate a mutazioni genetiche, e comportano disgenesia-agenesia di tratti dell’epididimo.
Quelle secondarie sono dovute a flogosi da germi diversi (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, ecc.) o ad esiti cicatriziali di interventi chirurgici (rimozione di cisti). Ostruzione dei vasi deferenti. Tra le forme congenite, la più frequente è l’assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti, mentre, quale forma acquisita, la causa più frequente è la vasectomia, dove questa è una pratica anticoncezionale maschile; una parte dei soggetti sottoposti a vasectomia richiede successivamente il ripristino della continuità dei dotti deferenti, sottoponendosi a una vaso-vasostomia microchirurgica.
Negli interventi per ernia inguinale, le cicatrici, la reazione fibroblastica al materiale di sutura o legature non corrette possono determinare intrappolamenti del deferente con ostruzione del lume. Ostruzione dei dotti eiaculatori. Costituiscono l’1-3% delle azoospermie ostruttive e riconoscono fra le cause la presenza di cisti, che possono dislocare e comprimere i dotti compromettendone la continuità funzionale, o gli esiti stenotizzanti di uretroprostatiti.
In questi casi, il fruttosio, prodotto prevalentemente nelle vescicole seminali, è ridotto o assente, il volume dell’eiaculato è ridotto ed ecograficamente, spesso, le vescicole seminali sono ectasiche.
La diagnosi si basa sull’anamnesi, sull’esame obiettivo, sulla valutazione del liquido seminale, dei parametri ormonali e, come tecnica di imaging, sulla TRUS (ecografia transrettale della prostata); in alcuni casi è necessaria l’esplorazione chirurgica.
La terapia consiste nel cercare di ripristinare la continuità delle vie seminali; un valido aiuto viene dalla micro-chirurgia ricostruttiva (epididimo-vasostomia, vaso-vasostomia, ecc.), i cui esiti dipendono dal livello di ostruzione e dalle condizioni anatomo-funzionali locali. Quando è opportuno, nella stessa seduta chirurgica si pongono in atto procedure di recupero degli spermatozoi ai fini della fertilizzazione in vitro.
Cause neoplastiche
I tumori testicolari. Sono le neoplasie più frequenti nei maschi dai 15 ai 40 anni ed interessano circa l’1% dei maschi infertili. Nei Paesi occidentali l’incidenza è di 2- 10 nuovi casi per 100.000 maschi per anno, con trend in aumento. Secondo i dati dell’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM) del 2009, il rischio di avere una diagnosi di tumore del testicolo nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 3,7‰ (1 caso ogni 273 uomini), mentre il rischio di morire è dello 0,2‰. Per gli anni 2000-2003, il tasso d’incidenza per ogni 100.000 abitanti per anno, standardizzato secondo la popolazione europea, è stato 2,7, con modeste differenze tra le diverse macroaree italiane. I tumori testicolari possono essere preceduti dal carcinoma in situ (CIS) che se non trattato può evolvere verso il cancro invasivo.
È stato dimostrato che gli uomini con cancro testicolare hanno una condizione di diminuita fertilità ancor prima della diagnosi.
A questo si deve aggiungere il contributo peggiorativo dato dall’orchiectomia o dall’eventuale chemio o radioterapia. Inoltre, in tali uomini è stata evidenziata una disfunzione delle cellule di Leydig anche nel testicolo controlaterale, configurando una condizione di rischio per ipogonadismo . La microlitiasi testicolare è riscontrata nel 0,6-9% degli uomini sottoposti ad ecografia testicolare e può costituire fattore di rischio sia per il CIS sia per il cancro testicolare.
Verosimilmente, è legata ad una disgenesia testicolare che porta ad un’ostruzione dei tubuli seminali, danno delle cellule del Sertoli ed esito in calcificazioni. L’EAU (European Association of Urology) raccomanda (Grado B), quale procedura di prevenzione oncologica, la biopsia testicolare o il follow-up ecografico, oltre che l’educazione all’autopalpazione testicolare, nei pazienti con litiasi testicolare associata a storia d’infertilità, di criptorchidismo, di cancro testicolare o con atrofia testicolare; mentre, nessuna procedura è indicata nelle calcificazioni in assenza di fattori di rischio.
Le malattie neoplastiche possono richiedere trattamenti chirurgici, radianti, chemioterapici ed altri che, direttamente o indirettamente, possono essere causa di danni per il sistema riproduttivo e compromettere la fertilità. In tali casi, nella valutazione pre-trattamento, bisogna tener conto della possibilità della crioconservazione del seme ed offrire l’opportunità al paziente che deciderà in base al suo status psicosocio-sanitario e alle determinazioni per il suo futuro.
Infertilità immunologica
Questa condizione è diagnosticata quando si rinvengono anticorpi anti-spermatozoi a titolo significativo (ASAs) nel liquido seminale, in assenza di altre cause spiegabili di infertilità. Gli anticorpi antispermatozoo possono essere ricercati mediante test “diretti”, nel plasma seminale, che sono in grado di valutarne l’eventuale presenza sulla superficie del gamete maschile (MAR Test o Immunobead Test) o nel siero di sangue mediante test “indiretto” (Gelatin Agglutination Test, GAT).
Il MAR Test diretto è quindi in grado di rivelare la presenza nel seme fresco, degli anticorpi della classe IgG adesi alla superficie degli spermatozoi. Nell’IBT vengono utilizzati marker della reazione antigene-anticorpo che sono rappresentati da sferule di latex ricoperte con anticorpi anti-immunoglobuline umane delle classi G, A ed M. Il GAT è un test di flocculazione in gelatina che usa spermatozoi mobili come antigene.
La presenza degli ASAs va sospettata quando gli spermatozoi presentano scarsa motilità e/o spermioagglutinazioni nel liquido seminale.
La terapia medica prevede un trattamento immunosoppressore con corticosteroidi gravato però dalla possibilità di importanti effetti collaterali (necrosi asettica della testa del femore, infezioni, danni gastrici e muscolari) ben superiori dei benefici. Nei soggetti che presentano titolo di ASAs molto elevato risultano efficaci le tecniche di fecondazione assistita quale la ICSI in cui i tassi di fecondazione e di gravidanza risultano simili in entrambi gruppi di pazienti ASA-positivi e ASA-neg.
Per una consulenza personalizzata, puoi contattarmi sull’ email: info@fecondazione-salerno.it oppure sul seguente recapito telefonico: 3204046905.